清代末年，滄州的鄉下郎中喜來樂常常以奇招怪法治病救人，本與世無爭，京城的靖王爺的格格得了重病被太醫王天和宣佈為絕症，靖王爺親信魯正明將喜來樂拉到京城為格格治病，喜來樂用裸體熏浴法將牙關緊閉、湯水不進的格格救活，贏得靖王爺稱讚，但卻引起王太醫切齒的嫉恨，於是千方百計對喜來樂加以謀害。喜來樂本來就戀著在滄州開飯館的情人，年輕漂亮的寡婦賽西施，更不願在京城這是非之地與王太醫糾纏，他幾番謝絕靖王爺挽留美意，靖王爺和魯正明用計終於將他留在京城，並把他設在滄州的“一笑堂”搬到京城來開業。在京城，喜來樂先是屢屢以偏方怪招兒療治好各類病人的疑難雜症，令京城人大開眼界，贏得神醫的美譽，後又進皇宮以妙方給珍妃瞧好了杖傷，得到皇上的賞識。這更叫嫉賢妒能的王太醫寢食難安，他派人火燒了剛剛建好的“一笑堂”，聽說喜來樂葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩薩面前懺悔。不料喜來樂陰差陽錯的逃離了火場，王天和殺心愈切，屢屢在慈禧太后面前誣陷喜來樂，喜來樂不得不與王天和展開一番又一番的周旋較量，雖然他以自己獨特的狡黠一次又一次地躲閃過王天和的暗算，但他仍苦惱不已，同是行醫人，為什麼如此苦苦相煎？
為讓喜來樂踏踏實實的呆在京城為自己瞧病，靖王爺讓人把賽西施的飯館“食為天”也搬到京城“一笑堂”對面，惹得本來就吃賽西施醋的喜來樂老婆胡氏很是煩惱，她想了種種招數整治花心的喜來樂和衷情于老公的賽西施，瞧病時妙點子不絕的喜來樂，在胡氏面前卻無計可施，甘當“氣管炎”的角色。
本來對中醫不屑一顧的德國醫生史密斯，看到喜來樂奇奇怪怪但又是頗有奇效的治病法兒，目瞪口呆。而喜來樂瞅見史密斯拿著刀剪鋸鉗給人開膛破肚時也是瞠目結舌，這一中一西兩個郎中爭著吵著竟成了朋友，到後來喜來樂陷入絕境時，史密斯還真搭救了他一命……