上古洪荒時代，軒轅黃帝與蚩尤之間展開一場聲勢浩大的戰爭！蚩尤為統霸天下，不惜將靈魂出賣給妖魔魑魅……
　　 戰爭中父母雙亡的孤兒星虎被林中白虎撫養長大，與善良的女孩燕兒互生愛慕，村長破天受魑魅蠱惑，意欲橫刀奪愛。燕兒為救星虎而死，星虎邪火攻心！神農氏與玉兔化成的愛徒雪憐及時趕到，將星虎帶回藥王仙山醫治。
　　星虎為拯救即將到來的末世危劫，接下封印著十二生肖真身的神器【十二藥叉】，帶著涉世未深的雪憐，茫然踏上尋找十二生肖轉世之人的救世路途。
　　為尋生肖，先要集齊地水火風四大有緣人，兩人一路來到了樹上之城鳳凰城，歷經妖魔血蜥蜴等劫難，方才尋到了睿智但多情自戀的米俊非，和古靈精怪的孩子王小魚兒，並獲開啟藥叉神力的【天缺玉盤】。星虎更是被玉盤神力帶到遙遠的賀蘭荒原，歷經曲折尋得羊生肖轉世之人芷莘。　星虎等四人借玉盤神力流轉時空之中，歷經琉璃遍地華美異常的琉璃國，國人全長著三隻眼睛的三目國，男人全是半人半馬之身的烏斯國等神奇異鄉，苦苦尋找隱藏其中的生肖轉世之人……不料邪魔魑魅緊隨其後，利用人類的貪婪、仇恨、嫉妒等欲望將他們化為黃金魔、毒妖、烏髮魔等恐怖妖魔以圖迫害，星虎等人危機重重！
　　途中，一個名為靈姬的神秘女子突然出現，亦正亦邪的她，長相竟酷似星虎舊日所愛燕兒！星虎不顧米俊非和雪憐等人阻攔，執意攜她同行……