復仇者聯盟以及隨後影響深遠的紐約之戰，讓外星人和超能力者不再是坊間傳說的秘密。紐約之戰過後，世界格局即將重新洗牌，野心家們則蠢蠢欲動，神盾局面臨前所未有的挑戰。在此危急關頭，一度傳聞死於紐約的特工菲爾·科爾森探員（克拉克·格雷格 Clark Gregg 飾）“復活”，吸納了身懷絕技的格蘭特•沃德（布雷特·道頓 Brett Dalton 飾）、梅琳達·梅（溫明娜 Ming-Na Wen 飾）、萊奧·菲茲（伊恩·德·卡茲泰克 Iain De Caestecker 飾）、蓋瑪·西蒙斯（伊麗莎白·亨斯屈奇 Elizabeth Henstridge 飾）以及來自黑客構成的民間團體漲潮組織的斯凱（科洛·本內特 Chloe Bennet 飾）加入進來。
他們以一己凡人之力，投入到各種匪夷所思且疑雲重重的危險事件的調查中去……